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Valturna 1 INDICAZIONI E USO Valturna è indicato per il trattamento dell'ipertensione, per abbassare la pressione sanguigna. L'abbassamento della pressione arteriosa riduce il rischio di eventi cardiovascolari fatali e non fatali, soprattutto ictus e infarti del miocardio. Questi vantaggi sono stati osservati in studi controllati di farmaci antiipertensivi da un'ampia varietà di classi farmacologiche compresa la classe ARB cui il componente valsartan di questo farmaco appartiene principalmente. Non ci sono studi clinici controllati che dimostrino la riduzione del rischio con Valturna. Controllo di alta pressione sanguigna dovrebbe essere parte di una gestione completa rischio cardiovascolare, tra cui, se del caso, il controllo dei lipidi, la gestione del diabete, la terapia antitrombotica, la cessazione del fumo, esercizio fisico, e l'assunzione di sodio limitato. Molti pazienti richiedono più di un farmaco per raggiungere gli obiettivi di pressione sanguigna. Per consigli specifici su obiettivi e di gestione, vedere pubblicato linee guida, come quelle della pressione sanguigna alta Nazionale Education Program & rsquo; s Joint National Committee on Prevention, Detection, valutazione e il trattamento di alta pressione sanguigna (JNC). Numerosi farmaci antiipertensivi, da una varietà di classi farmacologiche e con diversi meccanismi d'azione, hanno dimostrato in studi randomizzati e controllati per ridurre la morbilità e la mortalità cardiovascolare, e si può concludere che si tratta di riduzione della pressione del sangue, e non qualche altra proprietà farmacologica i farmaci, che è in gran parte responsabile di quei benefici. Il più grande e costante beneficio di outcome cardiovascolare è stata una riduzione del rischio di ictus, ma riduzioni di infarto miocardico e di mortalità cardiovascolare anche essere stato visto regolarmente. sistolica elevata o pressione diastolica cause aumento del rischio cardiovascolare, e l'aumento del rischio assoluto per mmHg è superiore alle più alte pressioni sanguigne, in modo che anche modeste riduzioni di ipertensione severa in grado di fornire notevoli benefici. riduzione del rischio relativo di riduzione della pressione sanguigna è simile tra le popolazioni con diversi rischio assoluto, in modo che il beneficio assoluto è maggiore nei pazienti che sono a più alto indipendenti rischio di loro ipertensione (ad esempio, i pazienti con diabete o iperlipidemia), e tali pazienti ci si aspetterebbe di beneficiare di un trattamento più aggressivo per un obiettivo pressione sanguigna più bassa. Alcuni farmaci antipertensivi hanno effetti della pressione sanguigna più piccoli (come monoterapia) in pazienti di razza nera, e molti farmaci antipertensivi avere indicazioni e gli effetti (ad esempio su angina, insufficienza cardiaca, o nefropatia diabetica) approvati supplementari. Queste considerazioni possono Guida alla scelta della terapia. Add-n Therapy o Un paziente la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con il solo aliskiren o valsartan (o un altro antagonista del recettore dell'angiotensina) da solo può essere commutato in terapia di combinazione con Valturna. Valturna può essere sostituito per i componenti titolati. I nitial Therapy Valturna può essere utilizzato come terapia iniziale in pazienti che potrebbero avere bisogno di più farmaci per raggiungere i loro obiettivi di pressione sanguigna. La scelta di Valturna come terapia iniziale dovrebbe essere basata su una valutazione dei potenziali benefici e rischi. I pazienti con ipertensione Fase 2 sono ad un rischio relativamente elevato di eventi cardiovascolari (come ictus, attacchi cardiaci e insufficienza cardiaca), insufficienza renale, e problemi di visione, in modo tempestivo trattamento è clinicamente rilevante. La decisione di utilizzare una combinazione come terapia iniziale deve essere personalizzato e dovrebbe essere modellato da considerazioni come la pressione sanguigna basale, l'obiettivo di destinazione, e la probabilità di raggiungere incrementale porta con una combinazione rispetto alla monoterapia. obiettivi individuali di pressione sanguigna possono variare a seconda del paziente e rsquo; s rischio. Dati dal alte dosi di studio multifattoriale [studi clinici S EE (14)] forniscono stime della probabilità di raggiungere un valore di pressione arteriosa con Valturna rispetto ad aliskiren o valsartan in monoterapia. Le figure seguenti forniscono una stima della probabilità di raggiungere sistolica o il controllo della pressione arteriosa diastolica con Valturna 300/320 mg, sulla base sistolica al basale o la pressione sanguigna diastolica. La curva di ciascun gruppo di trattamento è stato stimato dal modello di regressione logistica. La probabilità stimata coda destra di ciascuna curva è meno affidabile a causa di un piccolo numero di soggetti con elevate pressioni sanguigne basali. Figura 1: probabilità di raggiungere pressione sanguigna sistolica (SBP) & lt; 140 mmHg in pazienti a Endpoint Figura 2: probabilità di raggiungere diastolica pressione sanguigna (DBP) & lt; 90 mmHg in pazienti a Endpoint Figura 3: probabilità di raggiungere pressione sanguigna sistolica (SBP) & lt; 130 mmHg in pazienti a Endpoint Figura 4: probabilità di raggiungere diastolica pressione sanguigna (DBP) & lt; 80 mmHg in pazienti a Endpoint A tutti i livelli di pressione arteriosa basale, la probabilità di raggiungere un determinato diastolica o sistolica obiettivo è maggiore con la combinazione che per monoterapia. Ad esempio, la SBP basale / DBP per i pazienti che partecipano a questo studio multifattoriale era 154/100 mmHg. Un paziente con una pressione arteriosa basale di 154/100 mmHg ha circa una probabilità del 51% di raggiungere un obiettivo di & lt; 140 mmHg (sistolica) e 46% di probabilità di raggiungere & lt; 90 mmHg (diastolica) su solo aliskiren, e la probabilità di raggiungere questi obiettivi di valsartan da solo è circa il 47% (sistolica) e 47% (diastolica). La probabilità di raggiungere questi obiettivi in Valturna sale a circa il 62% (sistolica) e il 60% (diastolica). La probabilità di raggiungere questi obiettivi con placebo è di circa il 28% (sistolica) e il 25% (diastolica) [S ee Dosaggio e Amministrazione (2) e gli studi clinici (14)]. 2 DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE 2.1 Selezione della dose La dose giornaliera raccomandata di Valturna è 150/160 mg o 300/320 mg. La dose giornaliera iniziale raccomandata di Valturna è 150/160 mg. Titolare come necessario per un massimo di 300/320 mg. Pazienti passati dalla monoterapia Valturna su esperienza media riduzioni della pressione sanguigna maggiore con l'uso del prodotto di associazione. 2.2 titolazione della dose L'effetto antipertensivo di Valturna è in gran parte raggiunto entro 2 settimane. Se la pressione arteriosa non controllata rimane dopo 2 a 4 settimane di terapia, la dose può essere aumentata fino a un massimo di 300/320 mg. n Terapia 2. 3 Add-o Un paziente la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con il solo aliskiren o valsartan (o un altro antagonista del recettore dell'angiotensina) da solo può essere commutato in terapia di combinazione con Valturna. La dose iniziale raccomandata è di 150/160 mg una volta al giorno come necessario per controllare la pressione sanguigna. La terapia sostitutiva 2.4 Per comodità, i pazienti trattati con aliskiren e valsartan in compresse separate possono invece desideri ricevere una singola compressa di Valturna contenente le stesse dosi di componenti. 2.5 La terapia iniziale La dose iniziale raccomandata di Valturna è 150/160 mg una volta al giorno come necessario per controllare la pressione sanguigna. La dose può essere aumentata fino ad un massimo di 300/320 mg una volta al giorno. Valturna non è raccomandato per l'uso come terapia iniziale nei pazienti con intravascolare volume di svuotamento [s avvertenze e precauzioni EE (5.4)]. 2. 6 Rapporto con i pasti I pazienti devono stabilire un modello di routine per prendere Valturna quanto riguarda i pasti. pasti ad alto contenuto di grassi diminuiscono l'assorbimento sostanzialmente [s ee Farmacologia Clinica (12.3)]. 3 forme di dosaggio e punti di forza 150/160 mg compresse aliskiren / valsartan: rosso luce, ovaloidi convessa di serie, compresse rivestite con film con bordi smussati con impresso NVR / HDU 300/320 mg compresse aliskiren / valsartan: marrone chiaro, poco profondo ovaloidi convessa, compresse rivestite con film con bordi smussati con impresso NVR / BNS C O NTRAINDICATIONS Non usare in pazienti con diabete [vedere Avvertenze (5.2), gli studi clinici (14.2)]. 5 AVVERTENZE E PRECAUZIONI 5.1 tossicità fetale Gravidanza categoria D L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza riduce la funzione renale fetale e aumenta fetale e morbilità neonatale e morte. oligoidramnios risultanti possono essere associati a ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche. I potenziali effetti negativi neonatali comprendono ipoplasia del cranio, anuria, ipotensione, insufficienza renale, e la morte. Quando viene rilevata la gravidanza, interrompere Valturna appena possibile. [Vedi Uso in popolazioni specifiche (8.1)] 5.2 Insufficienza renale / iperkaliemia / ipotensione Valturna è usato in pazienti con diabete Valturna è controindicato nei pazienti con diabete a causa dei maggiori rischi di compromissione della funzionalità renale, iperkaliemia e ipotensione [vedi Controindicazioni (4) e studi clinici (14.2)]. Evitare l'uso di Valturna in pazienti con insufficienza renale moderata (GFR & lt; 60 ml / min). 5.3 testa e del collo angioedema Angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e / o della laringe è stato riportato in pazienti trattati con aliskiren e ha reso necessario il ricovero in ospedale e l'intubazione. Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento e si è verificata in pazienti con e senza una storia di angioedema con ACE inibitori o antagonisti dei recettori dell'angiotensina. Se angioedema comporta la gola, della lingua, della glottide o della laringe, o se il paziente ha una storia di chirurgia delle vie respiratorie superiori, ostruzione delle vie aeree può verificarsi ed essere fatale. I pazienti che soffrono di questi effetti, anche senza sofferenza respiratoria, richiedono prolungata osservazione poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi può non essere sufficiente per prevenire il coinvolgimento delle vie respiratorie. pronta somministrazione di una soluzione per via sottocutanea epinefrina 1: 1000 (da 0,3 a 0,5 ml) e le misure per garantire la pervietà delle vie aeree può essere necessario. Interrompere immediatamente aliskiren nei pazienti che sviluppano angioedema e non readminister. 5. 4 ipotensione Nei pazienti con un sistema renina-angiotensina-aldosterone attivato, come volume - o pazienti di sale-impoverito che ricevono alte dosi di diuretici, ipotensione sintomatica può verificarsi nei pazienti trattati con sistemi bloccanti (RAAS) renina-angiotensina-aldosterone. Correggere queste condizioni prima della somministrazione di Valturna, o iniziare il trattamento sotto stretto controllo medico. Iniziare la terapia con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca o infarto miocardico recente e nei pazienti sottoposti a chirurgia o la dialisi. I pazienti con insufficienza cardiaca o nei pazienti post-infartuati dato valsartan comunemente hanno una certa riduzione della pressione arteriosa, ma l'interruzione della terapia a causa di ipotensione sintomatica di solito non è necessario quando le istruzioni di dosaggio sono seguite. In studi clinici controllati in pazienti con insufficienza cardiaca, l'incidenza di ipotensione nei pazienti trattati con valsartan è stata del 5,5% rispetto al 1,8% nei pazienti trattati con placebo. Nel Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT), ipotensione nei pazienti post-infartuati ha portato alla interruzione permanente della terapia nell'1,4% dei pazienti trattati con valsartan e 0,8% dei pazienti trattati con captopril. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione a ulteriori trattamenti, che di solito può essere continuato senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa si è stabilizzata. 5.5 funzionalità renale compromessa Monitorare la funzionalità renale periodicamente nei pazienti trattati con Valturna. Cambiamenti nella funzione renale, inclusa insufficienza renale acuta, possono essere causati da farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Pazienti cui funzione renale può dipendere in parte l'attività del sistema renina-angiotensina (ad esempio pazienti con stenosi dell'arteria renale, grave insufficienza cardiaca, post-infarto miocardico o di volume deplezione) o terapia non steroidei anti-infiammatori (FANS) possono essere particolarmente a rischio di sviluppare insufficienza renale acuta in Valturna [vedi Controindicazioni (4), avvertenze (5.2), gli studi clinici (14.2)]. Considerare ritenuta alla fonte o la sospensione della terapia in pazienti che sviluppano una clinicamente significativa diminuzione della funzione renale. 5.6 I pazienti con insufficienza epatica Come la maggior parte di valsartan viene eliminato nella bile, i pazienti con insufficienza epatica lieve-moderata, inclusi i pazienti con disturbi da ostruzione biliare, hanno mostrato minore spazio valsartan (AUC più elevati). 5.7 I pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e post-infartuati Alcuni pazienti con insufficienza cardiaca hanno sviluppato aumenti dell'azoto ureico nel sangue, della creatinina sierica e potassio su valsartan. Questi effetti sono generalmente lievi e transitori, e sono più probabili in pazienti con insufficienza renale preesistente. può essere richiesto riduzione del dosaggio e / o sospendere il diuretico e / o valsartan. Nella prova Failure Valsartan Cuore, in cui il 93% dei pazienti erano in ACE-inibitori concomitanti, il trattamento è stato interrotto per l'innalzamento di creatinina o di potassio (totale di 1,0% su valsartan vs. 0,2% con placebo). Nel Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT), la sospensione a causa di vari tipi di disfunzione renale si è verificato nel 1,1% dei pazienti trattati con valsartan e 0,8% dei pazienti trattati con captopril. Includere la valutazione della funzione renale al momento di valutare i pazienti con insufficienza cardiaca o post-infarto miocardico. 5.8 siero alterazioni elettrolitiche Monitorare periodicamente potassio sierico nei pazienti trattati con Valturna. I farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina possono causare iperkaliemia. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale, diabete [vedi Controindicazioni (4), avvertenze (5.2), e studi clinici (14.2)]. FANS, integratori di potassio o diuretici risparmiatori di potassio. Negli studi controllati a breve termine di varie dosi di Valturna, nei pazienti senza insufficienza renale l'incidenza di iperkaliemia (potassio sierico & gt; 5,5 mEq / L) era di circa 1% in più -2% nel gruppo di trattamento combinato rispetto alle monoterapie aliskiren e valsartan o con placebo. In una prospettiva a lungo termine, studio non controllato con durata mediana del trattamento di circa un anno, circa il 4% dei pazienti ha avuto almeno un siero di potassio & gt; 5,5 mEq / l in qualche momento durante lo studio; circa lo 0,8% dei pazienti ha interrotto il trattamento in studio e aveva un alto potassio sierico ad un certo punto nel corso dello studio. I pazienti con iperkaliemia erano più anziani (età media 65 vs 55), con un po 'più bassa media al basale, clearance della creatinina stimata rispetto ai pazienti senza iperkaliemia. Mentre circa il 25% degli episodi hyperkalemic verificato nei primi due mesi, altri episodi iniziali sono stati riportati durante lo studio. 5.9 Ciclosporina o Itraconazolo Quando aliskiren è stato dato con ciclosporina o itraconazolo, le concentrazioni ematiche di aliskiren sono stati significativamente aumentati. Evitare l'uso concomitante di aliskiren con ciclosporina o itraconazolo [s ee Interazioni con altri farmaci (7)]. 6 REAZIONI AVVERSE 6.1 Studi clinici Experience Le seguenti reazioni avverse gravi sono discussi in maggior dettaglio in altre sezioni del marchio: Rischio di morbilità neonatale / fetale e mortalità [Avvertenze S EE e precauzioni (5.1)]. Testa e collo angioedema [S ee avvertenze e precauzioni (5.3)]. Ipotensione [Avvertenze ee S e precauzioni (5.4)]. Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, velocità di reazione avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontati con i tassi in studi clinici di un altro farmaco, pertanto potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. Valturna è stato valutato per la sicurezza in più di 1.225 pazienti, di cui oltre 316 pazienti per oltre 1 anno. In studi clinici controllati con placebo, l'interruzione della terapia a causa di un evento avverso clinico (tra cui l'ipertensione non controllata) si è verificato nel 1,4% dei pazienti trattati con Valturna contro il 2,7% dei pazienti trattati con placebo. Gli eventi avversi in studi controllati con placebo che si sono verificati in almeno l'1% dei pazienti trattati con Valturna e con un'incidenza superiore rispetto al placebo inclusi affaticamento (2,6% vs. 1,4%), nasofaringite (2,6% vs. 2,2%), diarrea (1,4 % vs 0,9%), infezione del tratto respiratorio superiore (1,4% vs. 1,1%), infezioni del tratto urinario (1,4% vs. 0,6%), l'influenza (1,1% vs 0,2%), e vertigini (1,1% vs. 0,3%) . Aliskiren è stato valutato per la sicurezza in 6.460 pazienti, di cui 1.740 trattati per più di 6 mesi, e 1.250 per più di 1 anno. In studi clinici controllati con placebo, l'interruzione della terapia a causa di un evento avverso clinico, tra cui l'ipertensione non controllata si è verificato nel 2,2% dei pazienti trattati con aliskiren, contro il 3,5% dei pazienti trattati con placebo. Questi dati non includono informazioni dallo studio ALTITUDE, che ha valutato l'uso di aliskiren in combinazione con ARB o ACE-inibitori [vedi Controindicazioni (4), avvertenze (5.2), e studi clinici (14.2)]. Due casi di angioedema con sintomi respiratori sono stati riportati con l'uso aliskiren negli studi clinici. Altri due casi di edema periorbitale senza sintomi respiratori sono stati riportati come possibile angioedema, e l'interruzione. Il tasso di questi casi angioedema negli studi compiuti è stato 0,06%. Inoltre, altri 26 casi di edema che coinvolgono il volto, le mani, o tutto il corpo sono stati riportati con l'uso aliskiren, di cui 4 che porta alla sospensione del trattamento. Negli studi controllati verso placebo, tuttavia, l'incidenza di edema coinvolge il volto, le mani, o tutto il corpo era 0,4% con aliskiren rispetto allo 0,5% con placebo. In uno studio controllato a lungo termine con le braccia aliskiren e HCTZ, l'incidenza di edema che coinvolge il volto, le mani, o tutto il corpo è stata dello 0,4% in entrambi i bracci di trattamento. Aliskiren produce gastrointestinale dose-dipendente (GI) reazioni avverse. La diarrea è stata riportata dal 2,3% dei pazienti a 300 mg, rispetto al 1,2% nei pazienti trattati con placebo. Nelle donne e gli anziani (età & ge; 65) aumenti i tassi di diarrea erano evidenti a partire da una dose di 150 mg al giorno, con i tassi di questi sottogruppi a 150 mg simili a quelli osservati a 300 mg per gli uomini o le pazienti più giovani (tutti i tassi di circa 2%). Altri sintomi gastrointestinali incluso dolore addominale, dispepsia e reflusso gastroesofageo, anche se i tassi di aumento di dolore addominale e dispepsia sono stati distinti dal placebo solo a 600 mg al giorno. Diarrea e altri sintomi gastrointestinali sono stati in genere lievi e raramente ha portato alla sospensione. Aliskiren è risultato associato a un leggero aumento della tosse negli studi controllati con placebo (1,1% per qualsiasi uso aliskiren rispetto al 0,6% per il placebo). Negli studi con controllo attivo con ACE-inibitore (ramipril, lisinopril) le armi, i tassi di tosse per le braccia aliskiren sono stati circa un terzo alla metà delle tariffe nel ACE inibitore braccia. Altre reazioni avverse con un aumento dei tassi di aliskiren rispetto al placebo sono stati: rash (1% vs 0,3%), acido urico elevato (0,4% vs. 0,1%), gotta (0,2% vs. 0,1%), e calcoli renali (0,2% vs. 0%). episodi singole di crisi tonico-cloniche, con perdita di coscienza sono stati riportati in due pazienti trattati con aliskiren negli studi clinici. Un paziente ha avuto cause predisponenti di crisi epilettiche e aveva un elettroencefalogramma negativo (EEG) e l'imaging cerebrale dopo le convulsioni; per l'altro paziente, EEG e di imaging risultati non sono stati segnalati. Aliskiren è stato interrotto e non c'era risomministrazione in entrambi i casi. Non si sono osservate cambiamenti significativi dei segni vitali o del tracciato ECG (incluso l'intervallo QTc) nei pazienti trattati con aliskiren. Valsartan è stato valutato per la sicurezza in più di 4.000 pazienti ipertesi in studi clinici, tra cui oltre 400 trattati per oltre 6 mesi, e più di 160 per oltre 1 anno. Negli studi in cui il valsartan è stato confrontato con un ACE inibitore, con o senza il placebo, l'incidenza di tosse secca è risultata significativamente maggiore nel gruppo ACE inibitore (7,9%) rispetto ai gruppi che hanno ricevuto valsartan (2,6%) o placebo (1,5%) . In uno studio del paziente 129 limitata a pazienti che avevano avuto tosse secca quando avevano precedentemente ricevuto ACE-inibitori, l'incidenza di tosse in pazienti che hanno ricevuto valsartan, idroclorotiazide, o lisinopril sono stati il 20%, 19% e 69%, rispettivamente (p & lt; 0,001 ). Altre reazioni avverse, non elencati sopra, che si verificano in & gt; 0,2% dei pazienti negli studi clinici controllati con valsartan sono: Corpo nel suo complesso: reazione allergica, astenia crampi muscolari: muscoloscheletrico Neurologico e psichiatrico: parestesia Respiratorio: sinusite, faringite Altri eventi riportati meno frequentemente osservati negli studi clinici sono stati: angioedema. Le reazioni avverse riportate per valsartan per indicazioni diverse da ipertensione possono essere trovati nelle informazioni di prescrizione per Diovan. Clinici e di laboratorio anomalie dei test RBC conteggio, emoglobina ed ematocrito. Le piccole diminuzioni medie dal basale sono stati osservati in RBC conteggio, emoglobina ed ematocrito in entrambe le monoterapie e la terapia di combinazione. Questi cambiamenti erano piccole, ma i cambiamenti nei livelli di emoglobina erano leggermente più pronunciato con la terapia di combinazione (-0.26 g / dL) che con i regimi in monoterapia (-0.04 g / dl in aliskiren o -0.13 g / dl in valsartan) o placebo (0,07 g / dL). Azoto ureico ematico (BUN) / creatinina: Nei pazienti senza disfunzione renale, l'innalzamento di BUN (& gt; 40 mg / dL) e della creatinina (& gt; 2.0 mg / dl), in ogni gruppo di trattamento erano meno 1,0%. Per creatinina, 0,5% (3/599) dei pazienti in trattamento di combinazione ha avuto un livello di creatinina & gt; 1.5 mg / dL, alla fine dello studio e un incremento del 30% rispetto al basale, rispetto a nessuno sia in monoterapia o placebo [vedere Avvertenze ( 5.2)]. 6.2 Post-M arketing Experience Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in aliskiren nell'esperienza post-marketing. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Ipersensibilità: angioedema che richiede la gestione delle vie aeree e il ricovero in ospedale Pelle: gravi reazioni avverse cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica 7 Interazioni farmacologiche Nessuno studio di interazione farmacologica sono stati condotti con Valturna e altre droghe, anche se sono descritti di seguito studi con i singoli componenti aliskiren e valsartan. Ciclosporina e. Evitare la somministrazione concomitante di ciclosporina con aliskiren. Itraconazolo: Evitare la co-somministrazione di itraconazolo con aliskiren [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. Non si sono osservate interazioni farmacocinetiche significative quando valsartan è stato somministrato con aliskiren, amlodipina, atenololo, cimetidina, digossina, furosemide, idroclorotiazide, gliburide, o indometacina. La combinazione valsartan-atenololo era più antipertensivi di uno dei componenti, ma non abbassare la frequenza cardiaca più di solo atenololo. Warfarin. La co-somministrazione di valsartan e warfarin non ha modificato la farmacocinetica del valsartan o il tempo-corso delle proprietà anticoagulanti del warfarin. CYP 450 interazioni. Studi in vitro sul metabolismo hanno indicato che CYP450 mediata interazioni farmacologiche tra valsartan e farmaci somministrato in concomitanza è improbabile a causa della bassa portata del metabolismo [s ee farmacocinetica & ndash; Valsartan (12.3)]. Trasportatori: I risultati di uno studio in vitro con tessuto epatico umano indicano che valsartan è un substrato del epatica OATP1B1 assorbimento trasportatore e il epatica MRP2 trasportatore d'efflusso. La somministrazione concomitante di inibitori del trasportatore assorbimento (rifampicina, ciclosporina) o trasportatore d'efflusso (ritonavir) può aumentare l'esposizione sistemica a valsartan. Come con altri farmaci che bloccano l'angiotensina II oi suoi effetti, l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene, amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti del potassio sierico e nel cuore i pazienti con insufficienza per aumenti siero di creatinina. Aliskiren e Valsartan Agenti non-steroidei anti-infiammatori (FANS), tra cui cicloossigenasi-2 inibitori selettivi (inibitori COX-2): in pazienti che sono anziani, volume-impoverito (compresi quelli in terapia diuretica), o con compromessa funzionalità renale, la somministrazione concomitante di FANS, tra cui selettivi della COX-2 inibitori con agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina, compreso aliskiren e valsartan, può determinare un deterioramento della funzione renale, compresa una possibile insufficienza renale acuta. Questi effetti sono generalmente reversibili. Monitorare la funzionalità renale periodicamente nei pazienti trattati con aliskiren, valsartan e terapia con FANS. L'effetto antipertensivo può essere attenuato da FANS. 8 UTILIZZO IN popolazioni specifiche 8.1 Gravidanza Gravidanza categoria D L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza riduce la funzione renale fetale e aumenta fetale e morbilità neonatale e morte. oligoidramnios risultanti possono essere associati a ipoplasia polmonare fetale e deformazioni scheletriche. I potenziali effetti negativi neonatali comprendono ipoplasia del cranio, anuria, ipotensione, insufficienza renale, e la morte. Quando viene rilevata la gravidanza, interrompere Valturna appena possibile. Questi risultati negativi sono di solito associati con l'uso di questi farmaci nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. La maggior parte degli studi epidemiologici che esaminano le anomalie fetali dopo l'esposizione ad un uso antipertensivi nel primo trimestre non hanno farmaci distinti che agiscono sul sistema renina-angiotensina da altri agenti antipertensivi. Una gestione adeguata di ipertensione materna durante la gravidanza è importante per ottimizzare i risultati sia per la madre e per il feto. Nel caso insolito che non vi è adeguata alternativa alla terapia con farmaci che colpiscono il sistema renina-angiotensina per un determinato paziente, informare la madre del potenziale rischio per il feto. Effettuare esami ecografici seriali per valutare l'ambiente intra-amniotico. Se si osserva oligoidramnios, interrompere Valturna, a meno che non è considerato salvavita per la madre. test fetale può essere opportuno, in base alla settimana di gravidanza. I pazienti ei medici devono essere consapevoli, tuttavia, che oligoidramnios non possono essere visualizzati fino a dopo il feto ha subito lesioni irreversibili. Strettamente osservare i bambini con storie di esposizione in utero a Valturna per ipotensione, oliguria e iperkaliemia. [Vedi Uso in popolazioni specifiche (8.4)] Non ci sono studi di tossicità riproduttiva sono stati condotti con la combinazione di aliskiren e valsartan. Tuttavia, sono stati condotti questi studi per aliskiren e valsartan da solo [S ee non clinico Tossicologia (13)]. 8. 3 Allattamento Non è noto se aliskiren venga escreto nel latte umano, ma aliskiren è stato escreto nel latte di ratti che allattano. Non è noto se valsartan venga escreto nel latte umano. Valsartan è stato escreto nel latte di ratti in allattamento; tuttavia, animale latte materno livelli di farmaco potrebbero non riflettere accuratamente i livelli di latte materno umano. A causa del rischio potenziale di effetti negativi sul lattante, occorre decidere se interrompere l'allattamento o sospendere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. 8. 4 pediatrico Usa La sicurezza e l'efficacia di Valturna in pazienti pediatrici non sono state stabilite. I neonati con una storia di esposizione in utero a Valturna: Se oliguria o ipotensione si verifica, l'attenzione diretta verso il supporto della pressione arteriosa e la perfusione renale. trasfusioni Exchange o dialisi può essere richiesto come mezzo di inversione ipotensione e / o sostituendo funzione renale disordinato. 8. 5 Geriatric Usa Negli studi clinici a breve termine controllati Valturna, 99 (15,9%) pazienti trattati con Valturna erano & ge; 65 anni e 14 (2,2%) erano & ge; 75 anni. Non sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani, e altre pratiche cliniche riferito non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non può essere esclusa. 8.6 Insufficienza renale Sicurezza e l'efficacia di aliskiren in pazienti con insufficienza renale grave (CrCl & lt; 30 ml / min) non sono state stabilite in pazienti con eGFR & lt; 30 ml / min sono stati esclusi negli studi clinici [vedere Avvertenze (5.2), gli studi clinici (14) ]. 10 SOVRADOSAGGIO Sono disponibili dati limitati relativi al sovradosaggio nell'uomo. La manifestazione più probabile di sovradosaggio dovrebbe essere l'ipotensione. In caso di ipotensione sintomatica, fornire un trattamento di supporto. Aliskiren è scarsamente dializzato. Pertanto, l'emodialisi non è adeguata per il trattamento di aliskiren sovraesposizione [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. Sono disponibili dati limitati relativi al sovradosaggio nell'uomo. L'effetto più probabile di sovradosaggio con valsartan sarebbe ipotensione e tachicardia; potrebbe verificarsi bradicardia da parasimpatico (vagale) stimolazione. sono stati segnalati depressione del livello di coscienza, collasso circolatorio e shock. In caso di ipotensione sintomatica, fornire un trattamento di supporto. Valsartan non viene rimosso dal plasma mediante emodialisi. Valsartan è stato senza effetti negativi grossolanamente osservabili in dosi orali singole fino a 2000 mg / kg nei ratti e fino a 1000 mg / kg nei uistitì, fatta eccezione per la salivazione e diarrea nel ratto e vomito nel marmoset alla dose più elevata (60 e 31 volte, rispettivamente, la dose massima raccomandata nell'uomo su base mg / m 2). (Calcoli presumono una dose orale di 320 mg / die per un paziente di 60 kg.) 11 DESCRIZIONE Valturna è una singola compressa per la somministrazione orale di aliskiren (un attivo per via orale, nonpeptide, potente inibitore della renina) e valsartan (un attivo per via orale, nonpeptide, specifico antagonista dell'angiotensina II che agisce sul sottotipo recettoriale AT1). Aliskiren hemifumarate è chimicamente definito (2S, 4S, 5S, 7S) - N - (2 - carbamoil - 2 - metil) - 5 - ammino - 4 - idrossi - 2,7 - diisopropil - 8 - [4 - metossi - 3 - (3 - metossipropossi) fenil] - octanamide hemifumarate e la sua formula strutturale è Formula molecolare: C 30 H 53 N 3 O 6 & bull; 0,5 C 4 H 4 O 4 Aliskiren hemifumarate è un bianco a leggermente giallastro polvere cristallina con un peso molecolare di 609,8 (base-gratuito 551,8). È solubile in tampone fosfato, n-ottanolo e altamente solubile in acqua. Valsartan è un bianco di polvere fine praticamente bianca, solubile in etanolo e metanolo e leggermente solubile in acqua. Valsartan & rsquo; s nome chimico è N - (1-oxopentyl) - N - [[2 & rsquo ;-( 1H-tetrazolo-5-il) [1,1 & rsquo; bifenil] -4-il] metil] - L-valina; la sua formula di struttura è La sua formula empirica è C 24 H 29 N 5 O 3 e il suo peso molecolare è 435,5. compresse Valturna sono formulati per la somministrazione orale di contenere aliskiren e valsartan emifumarato, USP 150/160 mg e 300/320 mg. Gli ingredienti inattivi per tutti i dosaggi delle compresse sono biossido di silicio colloidale, crospovidone, idrossipropilcellulosa, indigotina lago blu, ossido di ferro nero, ossido di ferro rosso, ossido di ferro giallo, stearato di magnesio, cellulosa microcristallina, polietilene glicole, talco, biossido di titanio e ipromellosa. 12 FARMACOLOGIA CLINICA 12.1 Meccanismo d'azione La renina è secreta dal rene in risposta alla diminuzione del volume del sangue e perfusione renale. Renina unirà angiotensinogeno per formare il decapeptide inattivo angiotensina I (Ang I). Ang I è convertito al octapeptide angiotensina attiva II (Ang II) enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) e percorsi non-ACE. Ang II è un potente vasocostrittore e porta alla liberazione di catecolamine dalla midollare surrenale e terminazioni nervose prejunctional. Inoltre promuove la secrezione di aldosterone e il riassorbimento di sodio. Insieme, questi effetti aumentare la pressione sanguigna. Ang II inibisce anche il rilascio di renina, fornendo così un feedback negativo al sistema. Questo ciclo, dalla renina angiotensina attraverso di aldosterone e il suo ciclo di feedback negativo associato, è conosciuto come il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Aliskiren è un inibitore diretto della renina, diminuendo l'attività della renina plasmatica (PRA) e inibendo la conversione dell'angiotensinogeno di Ang I. se aliskiren influisce su altri componenti RAAS, per esempio percorsi ACE o non-ACE, non è noto. Tutti gli agenti che inibiscono il RAAS, compresi gli inibitori della renina, sopprimono il ciclo di feedback negativo, portando ad un aumento compensatorio della concentrazione di renina plasmatica. Quando questo aumento si verifica durante il trattamento con ACE-inibitori e ARB, il risultato è un aumento dei livelli di PRA. Durante il trattamento con aliskiren, tuttavia, l'effetto di aumento dei livelli di renina è bloccata, in modo che PRA, Ang I e Ang II sono tutti ridotti, se aliskiren è usato come monoterapia o in combinazione con altri agenti antipertensivi. Ang II è formata da Ang I in una reazione catalizzata da enzima di conversione dell'angiotensina (ACE, chininasi II). Ang II è l'agente pressorio principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone, con effetti che includono la vasocostrizione, la stimolazione della sintesi e il rilascio di aldosterone, la stimolazione cardiaca e il riassorbimento renale di sodio. blocchi valsartan il vasocostrittore e aldosterone effetti secernono Ang II selettivamente bloccando il legame di Ang II al recettore AT1 in molti tessuti, come la muscolatura liscia vascolare e la ghiandola surrenale. La sua azione è quindi indipendente dei percorsi per la sintesi di Ang II. Vi è anche un recettore AT 2 presente in molti tessuti, ma AT 2 non è nota per essere associata con l'omeostasi cardiovascolare. Valsartan ha affinità molto maggiore (circa 20.000 volte) per il recettore AT1 che per il recettore AT2. L'aumento dei livelli plasmatici di angiotensina seguenti AT 1 blocco dei recettori con valsartan, può stimolare la sbloccate a 2 recettore. Il metabolita primario di valsartan è sostanzialmente inattiva con un'affinità per il recettore AT 1 circa un 200 ° che di valsartan stessa. Il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone con ACE inibitori, che inibiscono la biosintesi di Ang II da Ang I, è ampiamente utilizzato nel trattamento dell'ipertensione. ACE inibitori inibiscono anche la degradazione della bradichinina, una reazione catalizzata anche da ACE. Poiché valsartan non inibisce l'ACE (chininasi II), esso non influenza la risposta a bradichinina. Se questa differenza non ha rilevanza clinica non è ancora noto. Valsartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici noti per essere importante nella regolazione cardiovascolare. Il blocco del recettore Ang II inibisce il feedback negativo normativo di Ang II sulla secrezione di renina, ma il conseguente aumento PRA e Ang II livelli circolanti non superare l'effetto di valsartan sulla pressione sanguigna. Valsartan ha indicazioni diverse da ipertensione che possono essere trovati nel Diovan & reg; foglietto illustrativo. Dal momento che aliskiren e valsartan blocco RAAS in siti diversi (inibizione dell'attività della renina plasmatica e l'antagonismo del recettore AT1), la loro combinazione fornisce un meccanismo complementare per ottenere un'inibizione farmacologica del RAAS. Tale inibizione RAAS con Valturna è associato ad una significativa riduzione del rischio fitosanitario, Ang I, Ang II e aldosterone. 12.2 Farmacodinamica riduzioni PRA negli studi clinici variava da circa il 50% al 80%, non erano dose-correlata e non correlano con una riduzione della pressione arteriosa. Le implicazioni cliniche delle differenze nell'effetto sulla PRA non sono noti. Valsartan inibisce l'effetto pressorio di infusioni di angiotensin II. Una dose orale di 80 mg inibisce l'effetto pressorio di circa il 80% a picco con circa il 30% di inibizione persistente per 24 ore. Nessuna informazione sull'effetto di dosi più disponibile. La rimozione del feedback negativo dell'angiotensina II provoca un aumento di 2 o 3 volte renina plasmatica e conseguente aumento della concentrazione plasmatica di angiotensina II in pazienti ipertesi. sono state osservate riduzioni minime della dell'aldosterone plasmatico dopo la somministrazione di valsartan; è stato osservato molto poco effetto sul potassio sierico. Negli studi a dosi multiple in pazienti ipertesi con insufficienza renale stabile e pazienti con ipertensione renovascolare, valsartan ha avuto effetti clinicamente significativi sulla velocità di filtrazione glomerulare, frazione di filtrazione, clearance della creatinina, o flusso plasmatico renale. Negli studi a dosi multiple in pazienti ipertesi, valsartan non ha avuto effetti notevoli sul colesterolo totale, i trigliceridi a digiuno, glicemia a digiuno, o l'acido urico. La somministrazione di valsartan a pazienti affetti da ipertensione essenziale in una significativa riduzione di seduta, supina e in piedi la pressione arteriosa sistolica, di solito con poco o nessun cambiamento ortostatica. Nei soggetti normotesi che ricevono la supplementazione di sodio, una singola dose orale di 320 mg di valsartan aumentato PRA, angiotensina I e angiotensina II, che è di 300 mg di aliskiren loro diminuita per 48 ore. In combinazione, 150 mg di aliskiren neutralizzato l'aumento 160 mg valsartan indotto PRA, plasma angiotensina I e angiotensina II per 48 ore. La riduzione dell'escrezione urinaria di aldosterone con la combinazione aliskiren / valsartan 150/160 mg era simile a 300 mg di aliskiren e maggiore di quella di 320 mg di valsartan e placebo. 12.3 Farmacocinetica Assorbimento e la distribuzione Dopo somministrazione orale di compresse Valturna combinazione, i tempi di concentrazione plasmatica di picco mediani sono entro 1 ora per aliskiren e 3 ore per valsartan. L'emivita media di aliskiren e valsartan sono 34 ore e 12 ore, rispettivamente. La velocità e l'entità di assorbimento di aliskiren e valsartan da Valturna sono le stesse di quando somministrati in compresse individuali. Se assunto con il cibo, AUC e Cmax di aliskiren sono diminuiti del 76% e 88%, rispettivamente; AUC e Cmax di valsartan non sono stati influenzati significativamente. Negli studi clinici di Valturna, è stato somministrato senza richiedere una relazione fissa di somministrazione ai pasti. Il volume di distribuzione all'equilibrio di valsartan dopo somministrazione endovenosa è di 17 L che indica che valsartan non si distribuisce estesamente nei tessuti. Valsartan è fortemente legato alle proteine plasmatiche (95%), principalmente all'albumina sierica. Metabolismo ed eliminazione Circa un quarto della dose assorbita compare nelle urine come farmaco originario. Quanto della dose assorbita viene metabolizzato è sconosciuto. Sulla base degli studi in vitro, il principale enzima responsabile del metabolismo di aliskiren sembra essere CYP3A4. Aliskiren non inibisce gli isoenzimi CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, e 3A) o indurre CYP3A4. Trasportatori: Pgp (MDR1 / Mdr1a / 1b) è risultato essere il principale sistema di efflusso coinvolti in assorbimento e la disponibilità di aliskiren in studi preclinici. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario. 13 TOSSICOLOGIA non clinici 13.1 Carcinogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità 13.2 animali Tossicologia e / o di Farmacologia 14 STUDI CLINICI 16 COME FORNITO / STOCCAGGIO E TRATTAMENTO Conservare a 25 & ordm; C (77 & ordm; F); [Vedi USP controllato temperatura ambiente.] Proteggere dall'umidità. 17 Informazioni per il paziente COUNSELING Vedere etichettatura paziente approvato dalla FDA (Informazioni paziente) Discutere le opzioni di trattamento con le donne che pianificano una gravidanza. I pazienti devono essere invitati a riferire le gravidanze a loro medici il più presto possibile. Ci possono essere nuove informazioni. Qual è l'informazione più importante che dovrei sapere Valturna? Valturna può causare danni o la morte per il feto. Parlate con il vostro medico circa altri modi per abbassare la pressione sanguigna, se si sta pianificando una gravidanza. Se si ottiene in stato di gravidanza durante l'assunzione di Valturna, informi il medico subito. Valturna contiene due medicinali soggetti a prescrizione in una compressa che lavorano insieme per abbassare la pressione sanguigna. Contiene: Aliskiren (Rasilez) riduce l'effetto di renina, e il processo nocivo che restringe i vasi sanguigni. Aliskiren aiuta anche i vasi sanguigni si rilassano e si allargano così la pressione sanguigna è più bassa. Valsartan (Diovan) può aiutare a ridurre la pressione sanguigna bloccando una sostanza chimica potente, angiotensina II, che porta alla costrizione dei vasi sanguigni e restringimento. Valturna può essere usato per abbassare la pressione arteriosa alta negli adulti: quando una medicina per abbassare la pressione alta non è sufficiente come il primo farmaco per abbassare la pressione sanguigna alta se il medico decide che si rischia di avere bisogno di più di una medicina Valturna non è stato studiato nei bambini al di sotto dei 18 anni di età. Il medico può prescrivere altri farmaci per voi di prendere con Valturna per trattare la pressione sanguigna alta. Qual è la pressione alta (ipertensione)? La pressione sanguigna è la forza che spinge il sangue attraverso i vasi sanguigni a tutti gli organi del corpo. Si ha la pressione alta quando la forza del tuo sangue si muove attraverso i vasi sanguigni è troppo grande. Una causa di pressione alta è renina, una sostanza chimica nel corpo che avvia un processo che rende i vasi sanguigni stretta, portando ad alta pressione sanguigna. Valturna riduce la pressione arteriosa alta. Farmaci che abbassano la pressione sanguigna diminuire le probabilità di avere un ictus o attacco cardiaco. L'alta pressione sanguigna rende il cuore più duro lavoro per pompare il sangue in tutto il corpo e provoca danni ai vasi sanguigni. Se la pressione alta non viene trattata, può portare a ictus, attacco cardiaco, insufficienza cardiaca, insufficienza renale e problemi di visione. La pressione sanguigna è ridotta di più con Valturna rispetto a quando sono Tekturna o Diovan è preso da solo. Se si sta pianificando una gravidanza, ne parli con il medico di altre opzioni di trattamento per la pressione sanguigna alta. Se hai il diabete. ha problemi ai reni avere problemi al fegato sono in stato di gravidanza o sta pianificando una gravidanza. Vedere che cosa è l'informazione più importante che dovrei sapere Valturna? sono l'allattamento al seno. Non è noto se Valturna passa nel latte materno. Informi il medico di tutti i farmaci che si prendono tra prescrizione e senza ricetta medica medicine, vitamine e integratori a base di erbe. In particolare il medico se sta assumendo: una sorta di medicinale chiamato angiotensina bloccanti del recettore o inibitore dell'enzima di conversione farmaci per il trattamento delle infezioni fungine o fungine farmaci contenenti potassio, integratori di potassio, o sostituti del sale contenenti potassio atorvastatina farmaci non steroidei anti-infiammatori (come ibuprofene o naprossene) Il medico o il farmacista saprà quali farmaci sono sicuri di prendere insieme. Conoscere i farmaci. Tenere un elenco dei farmaci e vederlo con il medico o il farmacista quando si ottiene un nuovo farmaco. Prendere Valturna esattamente come prescritto dal medico. E 'importante prendere Valturna ogni giorno per controllare la pressione sanguigna. Prendere Valturna una volta al giorno, circa alla stessa ora ogni giorno. Prendere Valturna stesso modo ogni giorno, con o senza un pasto. Il medico può modificare la dose di Valturna se necessario. Se si dimentica una dose di Valturna, la prenda appena se ne ricorda. Se è vicino alla dose successiva, non prenda la dose dimenticata. Basta prendere la dose successiva al vostro tempo normale. Se si prende troppo Valturna, chiamare il medico o un Centro Antiveleni, o andare al pronto soccorso dell'ospedale più vicino. Valturna può causare gravi effetti collaterali: Lesioni o morte per il feto. Vedere che cosa è l'informazione più importante che dovrei sapere Valturna? Bassa pressione sanguigna (ipotensione). Bere alcool e l'assunzione di alcuni farmaci (barbiturici o narcotici) può causare la pressione sanguigna bassa a peggiorare. Sdraiati se si sente debole o vertigini, e chiamare il medico. Angioedema. Aliskiren, un componente in Valturna, può causare gonfiore del viso, labbra, lingua, gola, braccia e gambe, o tutto il corpo. Ottenere assistenza medica subito e informare il medico se si ottiene uno o più di questi sintomi. L'angioedema può accadere in qualsiasi momento mentre si sta assumendo Valturna. Stanchezza Gola infiammata naso che cola Diarrea Infezione del tratto respiratorio superiore Infezione del tratto urinario Vertigini Informi il medico se avete qualche effetto collaterale che si preoccupa o che non va via. Questi non sono tutti i possibili effetti collaterali di Valturna. Per un elenco completo di effetti collaterali, si rivolga al medico o al farmacista. Tenere Valturna nella bottiglia di prescrizione originale in un luogo asciutto. Non rimuovere l'essiccante (agente essiccante) dalla bottiglia. Mantenere Valturna e tutti i farmaci fuori dalla portata dei bambini. I farmaci sono talvolta prescritti per condizioni non elencate nel foglio illustrativo. Non prendere Valturna per una condizione per la quale non è stato prescritto. Non dare Valturna ad altre persone, anche se hanno la stessa condizione o sintomi che avete. Potrebbe essere pericoloso. Questo opuscolo riassume le informazioni più importanti sul Valturna. Se avete domande su Valturna parlare con il medico. Potete chiedere al vostro medico o farmacista per informazioni che è stato scritto per gli operatori sanitari. Principi attivi: aliskiren e valsartan ingredienti inattivi: Gli ingredienti inattivi per tutti i punti di forza delle compresse sono il biossido di silicio colloidale, crospovidone, idrossipropilcellulosa, indigotina lago blu, ossido di ferro nero, ossido di ferro rosso, ossido di ferro giallo, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, polietilene glicole, talco, biossido di titanio , e ipromellosa Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. Prodotto da: Novartis Pharma Stein AG Stein, Svizzera Distribuito da: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover, New Jersey 07.936 PANNELLO visualizzazione primaria Pacchetto Label & ndash; Valturna & reg; PANNELLO visualizzazione primaria Pacchetto Label & ndash; Valturna & reg;
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